Australske forskere har identifisert rundt 150 funksjonelle genbrytere i det som lenge ble kalt «søppel-DNA». Resultatene, publisert 18. desember i det prestisjefylte tidsskriftet Nature Neuroscience, peker mot nye spor i forståelsen av Alzheimers sykdom. Bak funnet står et team ved University of New South Wales (UNSW) i Sydney.

Hva forskerne fant

Forskerne kartla nesten 1000 DNA-brytere i humane astrocytter – hjerneceller som støtter nerveceller og spiller en viktig rolle i Alzheimers sykdom. Ved å teste kandidatene systematisk, fant de at omtrent 150 av dem faktisk fungerer som genbrytere (enhancere) som styrer genaktivitet.

Slående nok kontrollerte en stor andel av disse bekreftede enhancerne gener som er implisert i Alzheimers. Å kutte listen fra nær 1000 kandidater til cirka 150 reduserer søkeområdet dramatisk i det ikke-kodende genomet. Dette er første gang en CRISPRi-screen av denne størrelsen er gjennomført i hjerneceller.

«Vi brukte CRISPRi til å slå av potensielle enhancere i astrocyttene for å se om det endret genuttrykket. Og hvis det gjorde det, visste vi at vi hadde funnet en funksjonell enhancer og kunne så finne ut hvilket gen – eller gener – den kontrollerer. Det var det som skjedde for rundt 150 av de potensielle enhancerne vi testet. Og slående nok kontrollerte en stor andel av disse funksjonelle enhancerne gener implisert i Alzheimers sykdom.» – Dr. Nicole Green

Slik gjorde de det

Teamet kombinerte to kraftige verktøy:

• CRISPRi, som kan slå av små DNA-segmenter uten å kutte dem
• Enkelcelle-RNA-sekvensering, som måler genaktivitet i individuelle celler

Med denne metoden kunne forskerne teste nesten 1000 enhancere samtidig i dyrkede humane astrocytter. Approachen gjør det mulig å se direkte hvilke DNA-deler som faktisk styrer bestemte gener.

Hvorfor det er viktig

• Funnene reduserer søkeområdet etter genetiske ledetråder i det ikke-kodende genomet ved Alzheimers.
• Arbeidet gir en referanse for å tolke studier der sykdomsrelaterte endringer ofte ligger mellom genene, ikke i dem.
• UNSW-teamet har direkte testet disse «mellomrommene» i humane astrocytter og vist hvilke enhancere som styrer viktige hjernegener.
• Mange enhancere er celletypespesifikke. Målretting av dem kan potensielt finjustere genuttrykk i astrocytter uten å endre nevroner eller andre hjerneceller.
• Det første genredigeringspreparatet godkjent for en blodsykdom – sigdcelleanemi – retter seg mot en celletypespesifikk enhancer.
• Datasettene brukes allerede i KI-utvikling: Googles DeepMind benytter dem til å benchmarke sin dyplæringsmodell AlphaGenome, som skal forutsi hvilke enhancere som er ekte genbrytere.

Stemmene fra labben

«Vi snakker ikke om terapier ennå. Men du kan ikke utvikle dem med mindre du først forstår koblingsskjemaet. Det er det dette gir oss – et dypere innblikk i styringskretsen for genkontroll i astrocytter.» – professor Irina Voineagu

«Dette er noe vi ønsker å se nærmere på: finne ut hvilke enhancere vi kan bruke til å slå gener på eller av i en enkelt hjerneceletype, og på en veldig kontrollert måte.» – Dr. Nicole Green

Veien videre

Selv om veien til klinisk behandling er lang, representerer studien et betydelig skritt mot å forstå hvordan genetikk former komplekse hjernelidelser. Ved å kartlegge skjulte kontrollsystemer i det ikke-kodende DNA-et åpnes en ny vei for presisjonsmedisinske tilnærminger til Alzheimers – og muligens andre nevrodegenerative sykdommer.

Kilder: ScienceDaily, UNSW Sydney, Nature Neuroscience, Medical Xpress, EurekAlert

Hovedpoeng: UNSW-forskere har identifisert rundt 150 funksjonelle enhancere i humane astrocytter ved hjelp av CRISPRi og enkelcelle-RNA-sekvensering. Funnene snevrer inn jakten på genetiske mekanismer ved Alzheimers og gir et nytt rammeverk for både grunnforskning og fremtidige, målrettede strategier.