Et massivt gen-søk avslører hvordan hjernen bygges fra de aller første cellene. Forskere har identifisert 331 kritiske gener for dannelsen av nerveceller – og funnet en ny, tidligere ukjent utviklingsforstyrrelse hos barn knyttet til genet PEDS1. Funnene kan forbedre diagnostikk og genetisk veiledning – og på sikt åpne for målrettede behandlinger.

Slik ble hjernens genkart tegnet

Den banebrytende studien, publisert i Nature Neuroscience, er ledet av professor Sagiv Shifman ved Hebrew University i Jerusalem, i samarbeid med professor Binnaz Yalcin ved INSERM i Frankrike. Ved hjelp av CRISPR-gensakseteknologi slo teamet systematisk av nesten 20 000 gener for å se hvilke som er nødvendige når embryonale stamceller utvikler seg til nerveceller.

Resultatet er et detaljerte kart over 331 gener som er avgjørende for nevronproduksjon. Overraskende nok var mange av disse genene ikke tidligere koblet til hjerneutvikling. Kartet gir dermed et helt nytt bilde av den genetiske arkitekturen som styrer de tidligste fasene av hjernebygging.

«Ved å spore differensieringen av embryonale stamceller til nerveceller og systematisk forstyrre nesten alle gener i genomet, har vi skapt et kart over genene som er essensielle for hjerneutvikling. Dette kartet kan hjelpe oss med å bedre forstå hvordan hjernen utvikler seg og identifisere gener knyttet til nevrologiske utviklingsforstyrrelser som ennå ikke er oppdaget.» – professor Sagiv Shifman

PEDS1: Fra laboratoriet til familier

Blant de mest sentrale funnene er PEDS1, et gen som trengs for å produsere plasmalogener – en spesialisert type membranlipider som er rikelig i myelin, det fettaktige hylsteret som isolerer nervefibre. Da forskerne slo av PEDS1 i laboratoriet, dannet ikke nerveceller seg eller migrerte normalt, og hjernestørrelsen ble redusert.

Oppdagelsen ble bekreftet i to urelaterte familier: Barn med alvorlige utviklingssymptomer bar en sjeldent forekommende mutasjon i PEDS1. De hadde utviklingsforsinkelse og en mindre hjerne. Forsøk på mus viste at mangel på Peds1 førte til akselerert cellecyklus-utgang og svekket nevronal differensiering og migrasjon – mekanismer som forklarer symptomene hos barna.

Dominant eller recessiv? Mønstre i arvelighet

Studien avdekker mønstre som kan hjelpe til å forutsi arvemønstre ved nevrologiske utviklingsforstyrrelser:

• Gener som styrer andre gener (inkludert transkripsjon og kromatinregulering) er ofte knyttet til dominante lidelser – én mutert kopi kan være nok til å gi sykdom.
• Metabolske gener, som PEDS1, er oftere recessive – begge genkopier må være endret for at tilstanden skal oppstå.

Essensialitetskartet: Autisme vs. utviklingsforsinkelse

Forskerne har laget et «essensialitetskart» som viser når bestemte gener trengs under utviklingen. Kartet bidro til å skille genetiske mekanismer knyttet til autisme fra dem som henger sammen med utviklingsforsinkelse:

• Gener som er essensielle gjennom mange stadier av utviklingen, var sterkere koblet til utviklingsforsinkelse.
• Gener som er spesielt viktige under dannelsen av nerveceller, var tettere koblet til autisme.

Disse funnene støtter ideen om at tidlige endringer i hjerneutvikling kan bidra til autismespekterforstyrrelser.

Åpen database, bedre diagnostikk

På initiativ fra doktorgradsstudent Alana Amelan har teamet lansert en åpen nettbasert database med resultatene. Den lar forskere over hele verden utforske dataene og kan bidra til å identifisere flere gener involvert i nevrologiske utviklingsforstyrrelser.

Identifiseringen av PEDS1 som genetisk årsak til utviklingshemming hos barn, og klargjøringen av genets funksjon, åpner for forbedret diagnose og genetisk rådgivning for familier. På sikt kan dette også støtte utviklingen av målrettede behandlinger.

Studien er finansiert av Israel Science Foundation og MAVRI Biomedical Research Program. Kilder: ScienceDaily, Nature Neuroscience, Medical Xpress, The Hebrew University of Jerusalem.

Konklusjon: Med systematisk kartlegging av nesten hele genomet tegner forskerne et nytt veikart for hjernens tidligste utvikling. Det gir umiddelbare spor for diagnostikk og arvelighetsforståelse – og peker mot fremtidige muligheter for behandling.